Revista SAMFyC

Complicaciones Neurológicas Post-COVID: revisión de la evidencia disponible a partir de un caso clínico

INTRODUCCIÓN

La pandemia de COVID-19 ha dejado en evidencia una serie de secuelas médicas, entre ellas las complicaciones neurológicas que pueden surgir después de la infección inicial. Presentamos el caso de una mujer de 54 años – abogada, casada y sin hijos – que, meses después de haber experimentado una infección leve por COVID-19, comenzó a manifestar síntomas neurológicos distintivos (ataxia, movimientos coreoatetósicos en ambos miembros superiores e inferiores, disartria y afasia de la memoria semántica), además de una pérdida de peso inexplicada, lo que generó preocupación tanto para la paciente como para su médico de atención primaria y su neurólogo.

Tras una exhaustiva evaluación que involucró pruebas de laboratorio y estudios de imagen, se llegó al diagnóstico de cerebelitis postinfecciosa, respaldado de manera significativa por la presentación aguda de la sintomatología. Junto a este diagnóstico, se corroboró la presencia de deterioro cognitivo moderado con déficits en la memoria, la capacidad atencional, visoespacial y visoconstructiva en el informe neuropsicológico. Se descartó la posibilidad de enfermedad autoinmune u oncológica, ante la negatividad de anticuerpos antinucleares, onconeurales y marcadores tumorales y la ausencia de hallazgos sugestivos de estas patologías en las pruebas de imagen. Se orientó un plan de tratamiento con fármacos para tratar síntomas específicos como el insomnio, el dolor y las parestesias, rehabilitación hospitalaria y domiciliaria y terapia ocupacional.

Recientemente, un año después de diagnosticada la paciente, a través de un análisis genético, se descubrió que tenía un alelo patológico del gen de la huntingtina. Este hallazgo resultó inesperado, considerando la ausencia por parte de la paciente de antecedentes familiares de enfermedad de Huntington. El plan de tratamiento se mantuvo esencialmente sin cambios, excepto por la incorporación de un antipsicótico específico para el control de los movimientos coreoatetósicos, cuya efectividad está pendiente de evaluación en la próxima consulta programada.

Este artículo se propone como una revisión bibliográfica centrada en las complicaciones neurológicas derivadas de la infección por COVID-19. A través de la recopilación y síntesis de la evidencia científica disponible, se abordará el amplio espectro de afectaciones neurológicas, desde los síntomas agudos hasta las secuelas a largo plazo, con el fin de mejorar la comprensión clínica y la atención de los pacientes afectados. Además, se explorarán los mecanismos patogénicos y las estrategias de manejo clínico, subrayando la necesidad de una investigación sistemática y rigurosa en este campo para promover mejores prácticas en el tratamiento de las secuelas neurológicas post-COVID.

El hallazgo de la mutación en este gen permitió ampliar la revisión y establecer una hipótesis sobre la posible relación entre la infección por SARS-CoV-2 y un inicio más temprano de patologías neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington, dada la existencia, como se explicará, de mecanismos fisiopatológicos comunes a ambas afecciones.

METODOLOGÍA USADA EN EL ARTÍCULO DE REVISIÓN

Se realizó una búsqueda avanzada de la literatura médica en motores de búsqueda científicos (PubMed, MeSH, Scopus y Web of Science), abarcando estudios descriptivos y analíticos, así como revisiones sistemáticas y guías basadas en trabajos de investigación cualitativa, publicados entre el año 2020 y la actualidad. La estrategia de búsqueda se enfocó en los siguientes descriptores: “COVID-19”, “SARS-CoV-2”, “neuropatología”, “complicaciones neurológicas” y “encefalopatía”.

Se llevó a cabo una segunda búsqueda, dirigida hacia las evidencias relacionadas con el tratamiento de los síntomas neurológicos a largo plazo. En este caso, la estrategia se centró en estas palabras claves: “COVID-19”, “neuroinflamación”, “vacuna”, “plasma de convalecientes”, “inmunosupresores”, “corticosteroides” y “ensayos clínicos”.

De los 28 resultados obtenidos de la primera búsqueda y los 11 de la segunda, se aplicaron los siguientes criterios de inclusión y exclusión:

Criterios de inclusión:

– El artículo debe centrarse en las complicaciones neurológicas del COVID-19, en lugar de otros aspectos de la enfermedad.

– El artículo debe proporcionar una investigación original, revisión o análisis sobre las complicaciones neurológicas del COVID-19.

– El artículo debe estudiar el impacto del COVID-19 en la función cognitiva y sugerir mecanismos biológicos que contribuyan a estas complicaciones.

– El artículo debe estudiar la prevalencia de complicaciones neurológicas en pacientes hospitalizados por COVID-19.

– El artículo debe abordar estrategias terapéuticas actuales o potenciales para el manejo de las complicaciones neurológicas del COVID-19.

 Criterios de exclusión:

– Artículos que no estén específicamente enfocados en las complicaciones neurológicas del COVID-19 (por ejemplo, artículos sobre síntomas generales o tratamiento sistémico del COVID-19, exclusivamente).

– Artículos que aborden el impacto del COVID-19 desde perspectivas no clínicas, como análisis económicos, sociales o políticos sin relación directa con las complicaciones neurológicas.

– Artículos que presenten resultados preliminares sin datos concluyentes, es decir, estudios piloto o hipótesis que no hayan sido validadas con investigaciones adicionales.

– Artículos que no hayan sido revisados por pares o no tengan una revista científica reputable como su publicación.

Finalmente, y en relación al hallazgo del alelo patológico del gen de la huntingtina, se efectuó una tercera búsqueda, utilizando los términos «COVID-19», «SARS-CoV-2» y «enfermedad de Huntington». De los 26 resultados, se seleccionaron 2 por su relevancia al establecer una razonable relación entre el inicio de esta enfermedad neurodegenerativa y la infección por COVID-19.

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS A LARGO PLAZO DEL COVID-19

Encefalopatía y alteraciones cognitivas

La encefalopatía es una complicación neurológica aguda y crónica del COVID-19, asociada con alteraciones cognitivas y del estado mental que pueden persistir a largo plazo (1) (4). Un estudio reciente informa que la tasa de hospitalización por encefalopatía en pacientes con COVID-19 es de alrededor del 10% (6).

Además, la literatura sugiere una alta prevalencia de síntomas persistentes después de la fase aguda de la infección: “Hasta el 30% de los pacientes pueden experimentar síntomas neurológicos persistentes tras la recuperación de COVID-19” (4). La gravedad y la duración de estos síntomas puede variar considerablemente de un paciente a otro, viéndose influenciados por factores como la gravedad de la infección inicial, la edad y las comorbilidades preexistentes (2).

Fatiga Crónica y Síntomas Neuropsiquiátricos

Se han reportado fatiga crónica y síntomas neuropsiquiátricos, como ansiedad y depresión, así como trastornos del sueño, como complicaciones persistentes del COVID-19 (2) (7). Hasta el 25% de los pacientes con COVID-19 experimentan síntomas de depresión y ansiedad durante al menos 6 meses después de la recuperación (7).

Estos síntomas persisten incluso después de la fase aguda de la enfermedad y pueden durar meses, afectando significativamente la calidad de vida de los pacientes (2). Se atribuyen a diversos factores: inflamación sistémica prolongada, disfunción autonómica, impacto psicológico por la experiencia de una enfermedad potencialmente mortal y las medidas de aislamiento social y los cambios mostrados en la estructura y función cerebral (reducción de sustancia gris, alteraciones en la conectividad cerebral) (8).

Trastornos del Movimiento y Neuropatías Periféricas

Se ha observado la presencia de trastornos del movimiento y neuropatías periféricas en pacientes recuperados de COVID-19, lo que sugiere posibles complicaciones neurológicas a largo plazo (5). Un estudio reciente encontró que el 15% de los pacientes con COVID-19 desarrollaron neuropatía periférica después de la infección (8).

Los trastornos del movimiento pueden incluir síntomas como temblores, mioclonías y parkinsonismo, mientras que las neuropatías periféricas pueden manifestarse con dolor, entumecimiento, debilidad y alteraciones sensoriales en las extremidades (9). Se postula que la inflamación sistémica y la respuesta inmune excesiva durante la infección aguda pueden contribuir a estas complicaciones neurológicas, lo que apoya la importancia de un seguimiento neurológico continuo y el uso de terapias inmunomoduladoras para manejar estos trastornos (9).

MECANISMOS SUBYACENTES Y TEORÍAS PATOGÉNICAS

Neuroinflamación y Respuesta Inmune

La respuesta inmune exacerbada puede desencadenar una respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central, contribuyendo a las complicaciones neurológicas a largo plazo (3). Entre los mecanismos, la infección por SARS-CoV-2 puede llevar a una “tormenta de citoquinas”: una liberación masiva y descontrolada de citoquinas proinflamatorias (3). Estas citoquinas pueden cruzar la barrera hematoencefálica y causar inflamación cerebral (3) (10). Se ha observado que los niveles elevados de citoquinas, como IL-6 y TNF-alfa, están correlacionados con síntomas neurológicos severos en pacientes con COVID-19 (10).

Las imágenes por resonancia magnética de pacientes con COVID-19 han mostrado signos de inflamación cerebral y lesiones en la sustancia blanca, lo que apoya la hipótesis de la neuroinflamación (11). En el caso de nuestra paciente, se revelaron signos inflamatorios y degenerativos en la resonancia magnética cerebral (lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR y atrofia focalizada) y en el SPECT de perfusión cerebral (captación heterogénea de características arrosariadas).

Es crucial reconocer los signos de neuroinflamación en pacientes con COVID-19 para proporcionar un tratamiento oportuno (12). Las terapias antiinflamatorias y moduladoras del sistema inmune pueden ser necesarias para controlar los síntomas, precisando incluso los pacientes un seguimiento a largo plazo para manejar las secuelas neuroinflamatorias (12).

Lesión Endotelial y Trombosis

La disfunción endotelial contribuye significativamente a la patología de pequeños vasos cerebrales en pacientes con complicaciones neurológicas persistentes del COVID-19, lo que está asociado con riesgo de accidente cerebrovascular y demencia (2) (13). Existe una alta incidencia de accidente cerebrovascular en estos pacientes, incluso en aquellos sin factores de riesgo previos (13). Además, la lesión de la sustancia blanca cerebral en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2, en conjunción con condiciones preexistentes, puede contribuir a la disfunción cognitiva tras la infección (14).

Se ha encontrado evidencia de microtrombos y lesiones endoteliales en el cerebro de pacientes fallecidos con COVID-19, lo que sugiere que la disfunción endotelial y la formación de trombos pueden conducir a la hipoxia y daño neuronal, resultando en encefalopatía (10) (13). Esta se manifiesta con síntomas como confusión, delirio y alteraciones del estado mental (14).

Disfunción Neurovascular y Neurodegeneración

La disfunción neurovascular y la neurodegeneración pueden ser mecanismos subyacentes en las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (4). Aunque los estudios iniciales han señalado la posibilidad de que estos mecanismos estén en juego, se necesita más investigación para confirmar y detallar cómo exactamente contribuyen a las complicaciones neurológicas post-COVID-19 (15).

Se ha evidenciado en estudios recientes que la lesión de la sustancia blanca cerebral y la atrofia neuronal (signos de neurodegeneración), la hipoxemia, la coagulopatía y la afectación de pequeños vasos cerebrales (signos de disfunción neurovascular) en pacientes con COVID-19 pueden contribuir a la disfunción cognitiva y a eventos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos (13) (15).

Es fundamental que los profesionales de la salud realicen una evaluación exhaustiva para diferenciar entre los signos de disfunción neurovascular y neurodegeneración asociados con el COVID-19 y los causados por otras patologías, como las tumorales, mediante técnicas diagnósticas, como la resonancia magnética y algunos biomarcadores específicos (15).

Posible Relación entre COVID-19 y el Inicio Precoz de la Enfermedad de Huntington

La evidencia señala que el inicio de la enfermedad de Huntington puede estar influenciado por factores ambientales, incluyendo infecciones o una respuesta inmunitaria excesiva (23). Esto sugiere que la infección por SARS-CoV-2 o la vacunación contra el virus podrían precipitar un inicio más temprano de los síntomas en pacientes con predisposición genética, al ejercer un impacto negativo en la homeostasis y la función cerebral (23) (24).

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una proteína que facilita la neurogénesis, la protección frente a la neurodegeneración y la plasticidad sináptica (24).

Se ha observado que la infección por SARS-CoV-2 puede inducir una respuesta inmune sistémica y neuroinflamatoria, reduciendo los niveles de BDNF cerebral (24). En referencia a la enfermedad de Huntington, existe evidencia creciente en modelos animales y cerebros humanos postmortem de que la proteína huntingtina mutada interfiere con la producción y el transporte de BDNF (24).

De esta manera, podríamos formular la hipótesis de que la regulación alterada de BDNF durante la infección por SARS-CoV-2, puede contribuir a la neurodegeneración, exacerbando la disfunción neuronal y acelerando el progreso de la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos a la enfermedad de Huntington (24).

DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DE LAS COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS A LARGO PLAZO

Métodos de Diagnóstico Clínico y Pruebas de Imagen

El diagnóstico de complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 puede requerir una combinación de métodos clínicos y pruebas de imagen para una evaluación precisa (5).

Entre los pacientes hospitalizados por COVID-19, se destaca que las pruebas de imagen, como la resonancia magnética y la tomografía computarizada, son claves para detectar anomalías estructurales y funcionales en el sistema nervioso central (3). Estas pruebas permiten identificar hallazgos específicos, como lesiones cerebrales, inflamación o alteraciones en la perfusión, que pueden estar asociadas con complicaciones neurológicas como encefalopatías y encefalitis (3). La resonancia magnética, en particular, es útil para detectar pequeñas lesiones y cambios en la sustancia blanca, mientras que la tomografía computarizada es esencial para identificar hemorragias y otras lesiones agudas (13).

Del mismo modo, el SPECT (Tomografía Computarizada por Emisión de Fotón Único) cerebral también puede ser una herramienta valiosa en el diagnóstico de complicaciones neurológicas post-COVID. Esta prueba es útil en la evaluación de la perfusión cerebral y se ha utilizado extensamente en el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y otros tipos de demencia (17, 22). En el contexto de las secuelas neurológicas del COVID-19, el SPECT puede revelar patrones de captación heterogénea similares a los observados en la demencia vascular, lo que sugiere su potencial utilidad en la identificación de estas complicaciones (21).

Además de las pruebas de imagen, una evaluación clínica exhaustiva, incluyendo la historia clínica detallada y el examen neurológico completo, es esencial para identificar signos y síntomas de complicaciones neurológicas (3). La historia clínica detallada ayuda a identificar posibles factores de riesgo y síntomas que pueden no ser evidentes en las pruebas de imagen, mientras que el examen neurológico puede revelar déficits neurológicos específicos que requieren intervención (4). La evaluación clínica también puede incluir pruebas neuropsicológicas para evaluar la función cognitiva y detectar cualquier deterioro cognitivo que pueda haber resultado de la infección por SARS-CoV-2 (12).

La detección temprana de estas complicaciones permite una intervención rápida y un manejo adecuado, lo que puede mejorar los resultados clínicos de los pacientes afectados por las secuelas neurológicas del COVID-19 (5). La integración de múltiples modalidades diagnósticas es esencial para abordar la complejidad de las manifestaciones neurológicas del COVID-19 y mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes (10).

Figura 1. SPECT cerebral 13/05/2021 de la paciente. Se visualiza captación heterogénea de características arrosariadas, sin una zona claramente hipocaptadora bien delimitada en toda la corteza cerebral y ganglios basales. Estos hallazgos impresionan de demencia tipo vascular como primera posibilidad diagnóstica, a correlacionar con pruebas morfológicas.

Figura 2. SPECT cerebral normal para comparación. Se observa una captación homogénea en la corteza cerebral y ganglios basales, sin áreas de hipocaptación, lo que indica un flujo sanguíneo cerebral normal. Hospital Universitario Clínico San Cecilio, Avenida del Conocimiento, s/n, 18016, Granada. 

Biomarcadores y Pruebas de Laboratorio

La utilización de biomarcadores y pruebas de laboratorio puede proporcionar información valiosa sobre el estado neurológico de los pacientes con COVID-19, ayudando en su diagnóstico y manejo (3) (7). Se ha demostrado en estudios recientes que la medición de niveles de neurofilamentos y proteína tau en el líquido cefalorraquídeo puede ser útil para evaluar el daño neuronal y la neurodegeneración en pacientes post-COVID-19 (11).

Los niveles elevados de proteínas inflamatorias, como la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa, pueden indicar una respuesta inflamatoria significativa en el sistema nervioso central (10). También son útiles los marcadores de daño neuronal, como la proteína de ácido fibrilar glial y la proteína tau (11). La presencia de dímero D elevado, un producto de degradación de la fibrina, puede ser indicativa de coagulopatía, que es común en pacientes con COVID-19 y puede contribuir a eventos cerebrovasculares (15). Además, la detección de anticuerpos específicos contra SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo puede indicar una invasión directa del virus en el sistema nervioso central (10).

Las pruebas de laboratorio estándar, como el recuento completo de células sanguíneas y la medición de los niveles de glucosa y electrolitos, son importantes para evaluar la función general del organismo y detectar posibles complicaciones sistémicas que puedan afectar al sistema nervioso (5) (9).

Evaluación de la Función Cognitiva y Calidad de Vida

La evaluación de la función cognitiva y la calidad de vida son cruciales en la detección y el manejo de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (2). En estudios recientes, se ha evidenciado que una proporción significativa de pacientes post-COVID-19 experimentan dificultades cognitivas, incluyendo problemas en la memoria, la atención y la función ejecutiva (14).

Es fundamental la utilización de herramientas validadas para evaluar el estado cognitivo de los pacientes. Esto incluye la realización de pruebas neuropsicológicas específicas como el Mini-Mental State Examination (MMSE) y el Montreal Cognitive Assessment (MoCA), que pueden ayudar a identificar deficiencias cognitivas sutiles y proporcionar una guía para la intervención terapéutica (5) (6). Además, se enfatiza la necesidad de evaluar la calidad de vida de los pacientes mediante cuestionarios estandarizados como la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) y la Escala de Calidad de Vida SF-36, que abordan aspectos físicos, mentales y sociales del bienestar (9) (11).

A partir de esta evaluación integral, se pueden implementar intervenciones adecuadas, como programas de rehabilitación cognitiva y apoyo psicosocial, con el objetivo de mejorar la calidad de vida y el funcionamiento general de los pacientes afectados por las complicaciones neurológicas de COVID-19 (7) (12).

FACTORES DE RIESGO Y PREDICTORES DE COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS PERSISTENTES

Gravedad de la Infección Aguda por COVID-19

La gravedad de la infección aguda por COVID-19 puede ser un factor de riesgo importante para el desarrollo de complicaciones neurológicas persistentes (4). Se ha documentado que los pacientes que experimentaron síntomas severos de COVID-19, especialmente aquellos que requirieron hospitalización y soporte ventilatorio, tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones neurológicas a largo plazo (8).

Las complicaciones como la encefalopatía, los accidentes cerebrovasculares y las neuropatías periféricas son más comunes en estos pacientes debido a la mayor carga viral y la respuesta inflamatoria sistémica exacerbada (8). Además, la duración prolongada de la enfermedad aguda y la necesidad de cuidados intensivos pueden contribuir al desarrollo de estas complicaciones (8).

Edad y Comorbilidades

La edad avanzada y la presencia de comorbilidades pueden aumentar el riesgo de desarrollar complicaciones neurológicas persistentes del COVID-19 (5).

Los pacientes de edad avanzada y aquellos con enfermedades crónicas como la hipertensión, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares tienen un mayor riesgo de experimentar secuelas neurológicas. La inmunosenescencia y la inflamación crónica asociadas con el envejecimiento pueden agravar la respuesta inmune al SARS-CoV-2 y aumentar la afectación del sistema nervioso (7).

Se postula que la disminución de la reserva fisiológica y la mayor vulnerabilidad a la inflamación, al presentar un estado proinflamatorio crónico y un sistema inmunológico comprometido, hace a los pacientes añosos más susceptibles a la inflamación y al estrés oxidativo, contribuyendo así al aumento del riesgo de complicaciones (1) (3).

Factores Genéticos y Biomarcadores Predictivos

Los factores genéticos y los biomarcadores predictivos pueden desempeñar un papel importante en la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar complicaciones neurológicas persistentes del COVID-19 (3). En investigaciones recientes, se han identificado varios biomarcadores en el suero y líquido cefalorraquídeo que podrían ser útiles para predecir el riesgo individual de desarrollar secuelas neurológicas (3) (10). Entre ellos, se encuentran niveles elevados de neurofilamentos y proteína tau, que indican daño neuronal, y alteraciones en los perfiles de citoquinas (interleuquina 6 y factor de necrosis tumoral alfa), que reflejan una respuesta inflamatoria desregulada (11).

Además, los estudios genéticos están explorando variantes específicas en genes relacionados con la respuesta inmune y la inflamación, que podrían predisponer a ciertos individuos a desarrollar complicaciones neurológicas post-COVID-19 (10). Por ejemplo, se ha sugerido que ciertas variantes de genes relacionados con la respuesta inmune y la inflamación podrían aumentar el riesgo de desarrollar encefalopatías y otros trastornos neurológicos, cuya identificación podría permitir un enfoque más personalizado en el seguimiento y tratamiento de los pacientes recuperados de COVID-19 (10).

MANEJO Y TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS A LARGO PLAZO

Estrategias Farmacológicas y No Farmacológicas

Se pueden considerar estrategias farmacológicas y no farmacológicas para el manejo de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (1).

Las estrategias farmacológicas pueden incluir el uso de medicamentos para controlar síntomas específicos, como analgésicos y antidepresivos (11). En el caso de nuestra paciente, se utilizó paracetamol para controlar el dolor neuropático, melatonina para regular el ciclo sueño-vigilia y amitriptilina para aliviar los síntomas neuropsiquiátricos.

Los antiinflamatorios, como los corticosteroides, han demostrado eficacia en la reducción de la inflamación sistémica y, potencialmente, de la neuroinflamación, como se evidencia en el ensayo RECOVERY con dexametasona, la cual redujo significativamente la mortalidad en pacientes graves con COVID-19 subsidiarios de soporte respiratorio (19) (20). Aunque no hay datos directos sobre su impacto en las complicaciones neurológicas post-COVID más tardías, la reducción de la respuesta inflamatoria podría ser beneficiosa (19).

Los inmunomoduladores han demostrado tener un potencial beneficioso en la reducción de complicaciones neurológicas asociadas a la inflamación sistémica severa en pacientes con COVID-19, como se evidencia en los ensayos REMAP-CAP y ACTT-2 (tocilizumab y remdesivir con baricitinib, respectivamente) (20) (21).

La inmunoglobulina intravenosa y el plasma de convalecientes se exploran en algunos ensayos clínicos como tratamiento de las complicaciones autoinmunes e inflamatorias del COVID-19, ofreciendo anticuerpos que proporcionan una inmunidad pasiva y pueden reducir la carga viral (20) (21). Estos tratamientos podrían ser beneficiosos en etapas tempranas de la enfermedad o en pacientes inmunosuprimidos (21).

Las vacunas contra el COVID-19, como las de ARNm (Pfizer-BioNTech y Moderna) y los vectores virales (AstraZeneca y Johnson & Johnson), no solo previenen la infección inicial, sino que también han demostrado eficacia en ensayos clínicos para reducir las complicaciones a largo plazo, incluyendo las neurológicas, al disminuir la incidencia y la gravedad de la enfermedad (21).

Adicionalmente, se ha explorado el uso de cannabinoides, como el cannabidiol y el Delta-9-tetrahidrocannabinol, debido a sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, que podrían ser efectivas para manejar la neuroinflamación post-COVID (22).

Por otro lado, las estrategias no farmacológicas pueden comprender programas de rehabilitación multidisciplinarios que incluyan la fisioterapia, la rehabilitación cognitiva, la terapia ocupacional y la psicoterapia, que tienen como objetivo mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes afectados (12).

Rehabilitación y Terapia Física

La rehabilitación y la terapia física desempeñan un papel crucial en el manejo de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (2). Los programas de rehabilitación deben ser personalizados y abarcar tanto la recuperación física como la cognitiva (12). Las terapias físicas pueden incluir ejercicios para mejorar la movilidad, la fuerza y la coordinación, mientras que las terapias ocupacionales pueden ayudar a los pacientes a recuperar la independencia en las actividades cotidianas (12).

La rehabilitación cognitiva es fundamental para aquellos que experimentan deficiencias cognitivas, proporcionando estrategias y ejercicios para mejorar la memoria, la atención y otras funciones cognitivas (12). En el caso de nuestra paciente, se realizó rehabilitación hospitalaria y domiciliaria con uso de bastones nórdicos y se promovió su estimulación cognitiva con técnicas como la lectura en voz alta y comprensiva, la memorización, la escritura y el uso del software NeuronUP, además de la terapia ocupacional.

A pesar de la cronicidad de las lesiones cerebrales y la demora en el acceso a la rehabilitación, se han observado mejoras significativas en la movilidad, la comunicación y el autocuidado, lo que destaca la importancia de considerar estrategias de acceso a servicios de rehabilitación especializados para pacientes con complicaciones neurológicas crónicas después de COVID-19 (18).

No obstante, es importante reconocer que la evidencia sobre la efectividad de tratamientos farmacológicos y de rehabilitación específicos aún está en proceso de desarrollo. Hasta el momento, la cantidad de evidencia sólida es limitada, por lo que es fundamental considerar futuras investigaciones para mejorar la comprensión y el tratamiento de las complicaciones neurológicas post-COVID-19.

Abordaje Multidisciplinario y Atención Integral al Paciente

Un enfoque multidisciplinario y una atención integral al paciente son fundamentales en el manejo de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (4) (5).

Esto implica la colaboración entre diferentes especialidades médicas, como neurología, rehabilitación, psicología y trabajo social, para proporcionar una atención holística y personalizada (12). Además, se debe tener en cuenta la atención de apoyo, que aborda las necesidades físicas, cognitivas, emocionales y sociales de los pacientes, junto con la gestión de las comorbilidades y el seguimiento a largo plazo para garantizar una recuperación óptima (12).

INVESTIGACIONES FUTURAS Y DIRECCIONES DE ESTUDIO

Necesidad de Estudios Longitudinales y Registros de Pacientes

Se necesitan estudios longitudinales y registros de pacientes para comprender mejor las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (3). Estos permitirían realizar un seguimiento a largo plazo de los pacientes, facilitando la detección precoz de los factores de riesgo, determinando la incidencia y prevalencia de las complicaciones neurológicas y evaluando la efectividad de diferentes intervenciones terapéuticas (12).

Por otro lado, otras áreas de interés incluyen la exploración de posibles déficits cognitivos y la identificación de biomarcadores neurológicos (16). Estas investigaciones no solo proporcionarían una comprensión más completa de los efectos del COVID-19 en el sistema nervioso central, sino que también informarían del desarrollo de intervenciones clínicas y políticas de salud pública para abordar las necesidades de las personas afectadas (16).

Investigación sobre Mecanismos Patogénicos y Terapias Específicas

La investigación sobre los mecanismos patogénicos y las terapias específicas es esencial para mejorar el manejo de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (5).

Los estudios preclínicos y clínicos deben enfocarse en desentrañar los procesos biológicos que llevan a la neuroinflamación, la disfunción neurovascular y la neurodegeneración (12). Además, es necesario investigar nuevas terapias y enfoques terapéuticos que puedan mitigar estos procesos y mejorar los resultados para los pacientes (12). La colaboración entre instituciones de investigación y la financiación adecuada son esenciales para avanzar en el conocimiento y el manejo de estas complicaciones neurológicas (12).

Finalmente, se ha comprobado que la proteasa 3CL del SARS-CoV-2 puede estar implicada en el desarrollo de patología neurológica, especialmente en la posible inducción de la agregación de tau, un marcador característico de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (17). Estos hallazgos sugieren una conexión potencial entre la infección viral y la disfunción cerebral a largo plazo (17).

Desafíos y Oportunidades en la Investigación de Complicaciones Neurológicas Persistentes del COVID-19

Existen desafíos y oportunidades en la investigación de las complicaciones neurológicas persistentes del COVID-19, que deben abordarse para avanzar en este campo (1). Algunos de estos desafíos incluyen la heterogeneidad de las manifestaciones neurológicas, la falta de datos a largo plazo y la comprensión incompleta de los mecanismos subyacentes. Sin embargo, también existen oportunidades para identificar nuevas dianas terapéuticas, desarrollar biomarcadores predictivos y mejorar las estrategias de manejo clínico a través de la colaboración interdisciplinaria y el intercambio de conocimientos entre investigadores y profesionales de la salud.

Posible Relación entre COVID-19 y el Inicio Precoz de Enfermedades Neurodegenerativas de base

En la literatura actual, se formula la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 puede acelerar el desarrollo de síntomas en pacientes con predisposición genética a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (23). La alteración de la regulación de BDNF podría ser un mecanismo clave en esta interacción, destacando la necesidad de más estudios para comprender completamente estas conexiones y desarrollar estrategias de tratamiento efectivas (24).

CONCLUSIONES

Evolución del caso clínico

En el caso de nuestra paciente, a pesar de recibir apoyo de su familia y seguimiento frecuente en su centro de salud, la enfermedad tuvo un impacto significativo en su vida personal y profesional. La disminución de la coordinación motora, la pérdida de la memoria semántica y la disartria, las cuales afectaron su capacidad para recordar y utilizar términos técnicos en su trabajo como abogada, la llevaron a solicitar una incapacidad temporal e, incluso, posteriormente, a reconsiderar sus opciones profesionales.

Con el tiempo, pese a su tórpida evolución, la paciente logró recuperar algo de fuerza y disminuir el dolor gracias al tratamiento farmacológico, la rehabilitación y la terapia ocupacional. Finalmente, tras reconsiderar sus roles en la familia y la sociedad, se esforzó por mantener su independencia y continuar trabajando en aquellas actividades que requirieran menor esfuerzo físico y mental.

A día de hoy, tras el diagnóstico de enfermedad de Huntington, se mantiene autónoma para las actividades básicas de la vida diaria. No refiere trastornos del estado de ánimo ni de otra índole psiquiátrica. Se recomienda ejercicio físico de soporte diario y estimulación cognitiva y física. Iniciará tratamiento con tetrabenazina.

Síntesis de las evidencias

En esta revisión bibliográfica sobre las manifestaciones neurológicas del COVID-19, se destaca que hasta el 30% de los pacientes pueden experimentar síntomas neurológicos persistentes tras la recuperación. Las complicaciones descritas incluyen desde síndromes neurológicos agudos como el ictus y la encefalitis, hasta manifestaciones crónicas como la fatiga crónica y la disautonomía.

Las teorías patogénicas sugieren la invasión directa del virus SARS-CoV-2 al sistema nervioso central y periférico mediante la unión a receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2, expresada en las células neuronales y gliales. Además, se postula que el virus podría ingresar a través de la mucosa olfatoria y propagarse de manera retrógrada hacia el cerebro. La respuesta inmunológica desregulada, incluyendo la tormenta de citoquinas y la activación de células inmunitarias proinflamatorias, como los macrófagos y los linfocitos T, también podrían contribuir a la patogénesis neurológica mediante la inducción de inflamación y de daño neuronal.

Los factores de riesgo identificados incluyen la edad avanzada, comorbilidades como la hipertensión y la diabetes, así como la gravedad inicial de la enfermedad COVID-19. Los métodos diagnósticos abarcan tanto técnicas clínicas como pruebas de imagen avanzadas, siendo crucial una evaluación multidisciplinaria.

Se han propuesto varios enfoques terapéuticos basados en la fisiopatología subyacente. Entre ellos, destacan los antiinflamatorios, como los corticosteroides, con beneficios significativos en la reducción de la inflamación neurogénica asociada a casos graves. Además, antivirales como el remdesivir pueden reducir la replicación viral y, potencialmente, prevenir las complicaciones neurológicas adicionales. Los inmunomoduladores, incluyendo el tocilizumab y otros inhibidores de citoquinas, también han demostrado ser prometedores en la modulación de la respuesta inmunológica desregulada. Por último, la rehabilitación neurológica temprana e individualizada se recomienda para mejorar la función neurológica y la calidad de vida a largo plazo en pacientes con secuelas neurológicas post-COVID-19.

Finalmente, se ha evidenciado que, tanto la infección por SARS-CoV-2 como la proteína huntingtina mutada reducen significativamente los niveles de BDNF cerebral, contribuyendo a la neurodegeneración.

Recomendaciones para la Práctica Clínica y la Investigación Futura

Se necesitan recomendaciones claras para la práctica clínica y la investigación futura para mejorar la detección, el manejo y la prevención de las complicaciones neurológicas a largo plazo del COVID-19 (3). Estas pueden incluir pautas para la evaluación y seguimiento de pacientes con complicaciones neurológicas, así como el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas. Es crucial la investigación adicional para obtener una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes de estas complicaciones y desarrollar enfoques de tratamiento más efectivos.

La excepcionalidad encontrada en nuestra paciente, diagnosticada recientemente de corea de Huntington, como ya se ha reiterado en varios apartados de este artículo, subraya la importancia de estudios futuros que permitan dilucidar cómo la disminución de los niveles de BDNF cerebral durante la infección por SARS-CoV-2 puede interactuar con la patología molecular de la enfermedad de Huntington, entre otros mecanismos patogénicos, influyendo en la progresión de la enfermedad. Estos hallazgos podrían erigirse como una base para generar estrategias terapéuticas innovadoras para prevenir o retardar el progreso de la enfermedad de Huntington en pacientes con predisposición genética.

Conflicto de intereses: ninguno.

Este trabajo ha contado con el consentimiento del paciente.

Agradecimientos: a Juan Tormo Molina, Médico de Familia y miembro del grupo Seniors de SAMFyC, así como del Consejo Editorial de la Revista SAMFyC, por sus valiosas sugerencias y comentarios durante la redacción de este artículo.

Bibliografía comentada

1) Singh V, Kumar A, Singh P, et al. Pathophysiology, Diagnosis, and Management of Neuroinflammation in COVID-19. BMJ. 2022;382:073923.

Se analiza cómo la infección por SARS-CoV-2 puede causar diversas complicaciones neurológicas y exhibe disparidades geográficas en la severidad de las mismas.

2) Ellul M, Solomon T. Neurological Complications after COVID-19: A Narrative Review. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2023;10(3).

Se revisan las manifestaciones neurológicas graves derivadas del COVID-19 y la importancia de un diagnóstico y tratamiento oportunos para mejorar los resultados clínicos.

3) Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurological Manifestations Among Patients Hospitalized With COVID-19. JAMA. 2020;323(16): 1668-1677.

Se revela una alta frecuencia de síntomas neurológicos en los pacientes hospitalizados con COVID-19, destacando la importancia de la monitorización neurológica.

4) Tsivgoulis G, Palaiodimou L, Zand R, et al. Neurologic Complications of COVID-19. Cleve Clin J Med. 2020;87(12):729-734.

Se analizan las complicaciones neurológicas comunes en pacientes con COVID-19, proporcionando una visión general de los síntomas y su manejo clínico.

5) Hassett CE, Gedansky A, Migdady I, Bhimraj A, Uchino K, Cho SM. Neurologic complications of COVID-19. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2020;87(12):729-734.

Se presenta un análisis detallado de las complicaciones neurológicas del COVID-19, incluyendo su patogenia y manejo clínico.

6) Garg RK, Paliwal VK, Gupta A. Neurological Manifestations in COVID-19 Population: A Short Review. Ann Neurosci. 2020;27(4):240-245.

Se proporciona un resumen conciso de las manifestaciones neurológicas más comunes en pacientes con COVID-19, destacando la variedad de los síntomas observados.

7) Heneka MT, Golenbock D, Latz E, Morgan D, Brown R. Post-Acute COVID-19 Neurological Syndrome: A New Medical Challenge. J Clin Med. 2021;10(9):1947.

Se incluye una revisión exhaustiva de las complicaciones neurológicas post-agudas del COVID-19, analizando los mecanismos subyacentes y sugiriendo estrategias de manejo para mejorar la atención a largo plazo de los pacientes afectados.

8) Thakur V, Ratho RK, Kumar P, et al. Neurological Sequelae in Patients with COVID-19: A Histopathological Perspective. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(4):1415.

Se analiza la histopatología de los daños neurológicos en pacientes con COVID-19, encontrando alteraciones significativas en el sistema nervioso central.

9) Liotta EM, Batra A, Clark JR, et al. Neurological symptoms, manifestations, and complications associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease 19 (COVID-19). J Neurol. 2021;268(8):2659-2671.

Se presenta un resumen de los síntomas y complicaciones neurológicas asociados con la infección por SARS-CoV-2 y COVID-19.

10) Matschke J, Lütgehetmann M, Hagel C, et al. Neuropathology and Inflammatory Cell Characterization in 10 Autoptic COVID-19 Brains. Cells. 2021;10(10):2262.

Se analiza la anatomía patológica y se caracterizan las células inflamatorias a nivel cerebral de 10 pacientes fallecidos con COVID-19.

11) Baig AM. COVID-19, Neuropathology, and Aging: SARS-CoV-2 Neurological Infection, Mechanism, and Associated Complications. Front Aging Neurosci. 2021;13:646908.

Se explora la relación entre la infección por SARS-CoV-2, su neuropatología y el envejecimiento, describiendo los mecanismos y las complicaciones cerebrales asociadas.

12) Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Elucidating the Neuropathologic Mechanisms of SARS-CoV-2 Infection. Front Neurol. 2021;12:664599.

Se exploran los mecanismos neuropatológicos subyacentes a la infección por SARS-CoV-2, descubriendo cómo la enfermedad afecta al sistema nervioso.

13) Ubogu CS, Pardo CA. Cerebral small vessel disease pathology in COVID-19 patients: A systematic review. Ageing Res Rev. 2023;89:101978.

Se examina la afectación de pequeños vasos cerebrales en pacientes con COVID-19, encontrando evidencia de una asociación con la enfermedad cerebrovascular y demencia.

14) Thakur KT, Miller EH, Glendinning MD, et al. Multifactorial White Matter Damage in the Acute Phase and Pre-Existing Conditions May Drive Cognitive Dysfunction after SARS-CoV-2 Infection: Neuropathology-Based Evidence. Viruses. 2023;15(4):874.

Se sugiere que la lesión de la sustancia blanca cerebral en la fase aguda de la infección por SARS-CoV-2 y algunas condiciones preexistentes pueden contribuir a la disfunción cognitiva tras la infección.

15) Shamsrizi P, Schmidt D, Spors B, et al. Ischemic and Hemorrhagic Cerebrovascular Events Related to COVID-19 Coagulopathy and Hypoxemia. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(9):4928.

Se investiga la relación entre la coagulopatía y la hipoxemia asociadas con la infección por COVID-19 y la aparición de eventos cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos.

16) Hewitt KC, Marra DE, Block C, et al. Central Nervous System Manifestations of COVID-19: A Critical Review and Proposed Research Agenda. J Int Neuropsychol Soc. 2022 Mar;28(3):311-325.

Se enfoca en la formulación de una agenda de investigación futura, en un análisis exhaustivo de las manifestaciones neurológicas del COVID-19 y en la exploración de los mecanismos patogénicos implicados.

17) Eberle RJ, Coronado MA, Gering I, et al. Tau protein aggregation associated with SARS-CoV-2 main protease. PLoS One. 2023 Aug 21;18(8):e0288138.

Se realiza un análisis innovador sobre la interacción entre la proteasa principal del SARS-CoV-2 y la agregación de la proteína tau, lo que aporta evidencia crucial sobre los posibles mecanismos patológicos del COVID-19 en el sistema nervioso central y su relación con las enfermedades neurodegenerativas.

18) Flageol S, Sequeira N, Guo M. Successful neurorehabilitation 2 years post-COVID-19 cerebellitis. PM&R. 2023 Aug 23.

Se documenta un caso de rehabilitación exitosa tras cerebelitis post-COVID-19, proporcionando información sobre las estrategias de tratamiento y recuperación a largo plazo en pacientes con complicaciones neurológicas graves relacionadas con COVID-19.

19) Williams A, Branscome H, Khatkar P, et al. A comprehensive review of COVID-19 biology, diagnostics, therapeutics, and disease impacting the central nervous system. J Neurovirol. 2021;27(5):667-690.

Se presenta una revisión exhaustiva sobre COVID-19, destacando terapias actuales y su impacto en el sistema nervioso central, crucial para desarrollar tratamientos efectivos.

20) Ning Q, Wu D, Wang X, et al. The mechanism underlying extrapulmonary complications of the coronavirus disease 2019 and its therapeutic implication. Signal Transduct Target Ther. 2022;7.

Se exploran los mecanismos de las complicaciones extrapulmonares del COVID-19 y sus posibles implicaciones terapéuticas para mejorar resultados clínicos.

21) Chandra A, Johri A. A Peek into Pandora’s Box: COVID-19 and Neurodegeneration. Brain Sciences 2022;12(2).

Se analiza la relación entre el COVID-19 y la neurodegeneración, sugiriendo que la infección podría desencadenar o acelerar procesos neurodegenerativos y posibles terapias protectoras a nivel cerebral.

22) Cárdenas-Rodríguez N, García-Ruiz L, Gutiérrez-Rodríguez A, et al. Possible Role of Cannabis in the Management of Neuroinflammation in Patients with Post-COVID Condition. Int J Mol Sci. 2024;25(7):3805.

Se investiga sobre el potencial del cannabis en el manejo de la neuroinflamación post-COVID, subrayando la necesidad de estudios adicionales para validar su eficacia terapéutica y seguridad.

23) Palermo G, Fonzo AD, Francesconi A, et al. (2023). Two cases of Huntington’s disease unmasked by the COVID-19 pandemic. Neurological Sciences, 44(3), 811-813.

Se diagnostican dos casos de enfermedad de Huntington, a raíz de infección por SARS-CoV-2 y vacunación contra el mismo, respectivamente.

 24) Ak DS, Alomari O, Kılıç Ü. Presumptive Molecular Interconnections Between COVID-19 And Huntington’s Disease. Clinical and Experimental Health Sciences. 2024;14(1):169-75.

Se establece la hipótesis de posibles interconexiones moleculares entre COVID-19 y la enfermedad de Huntington, sugiriendo una asociación entre la infección por el virus y el inicio precoz de la enfermedad neurodegenerativa.

PREGUNTAS

1.¿Cuál de las siguientes complicaciones neurológicas se ha asociado más frecuentemente con la infección por SARS-CoV-2?

a) Migraña crónica
b) Encefalopatía
c) Esclerosis múltiple
d) Tumores cerebrales

2. ¿Qué tipo de prueba de imagen se utiliza comúnmente para evaluar las complicaciones neurológicas en pacientes post-COVID-19?

a) Tomografía por emisión de positrones cerebral
b) Ecografía Doppler transcraneal
c) Resonancia magnética cerebral
d) Radiografía simple craneal

3. ¿Cuál es uno de los principales factores de riesgo asociados con el desarrollo de complicaciones neurológicas después de una infección por COVID-19?

a) Ser menor de 30 años
b) Presencia de comorbilidades preexistentes
c) Bajo índice de masa corporal
d) Tener un estilo de vida sedentario

4. ¿Cuál de las siguientes estrategias NO es parte del manejo recomendado para las complicaciones neurológicas post-COVID-19?

a) Terapia cognitivo-conductual
b) Administración de inmunoglobulina intravenosa
c) Rehabilitación multidisciplinaria
d) Administración de fenitoína

5. ¿Qué mecanismo molecular se ha identificado como un posible factor común en la patogénesis de la enfermedad de Huntington y la infección por SARS-CoV-2?

a) Estimulación anormal de la vía de señalización de NF-κB
b) Disminución de los niveles de BDNF cerebral
c) Modulación de la vía de señalización de la MAPK/ERK
d) Regulación anormal de la expresión del gen del receptor ACE2

Respuestas correctas: 1) b – 2) c – 3) b – 4) d – 5) b